|
Планирование многостадийных синтезов./ Органическая химия
Основные понятия ретросинтетического анализа
В основе ретросинтетического анализа лежит
идея постепенного уменьшения молекулярной
сложности ТМ. Проводят последовательное
упрощение структуры ТМ в соответствии с
определенными правилами до тех пор, пока не будет
получено доступное соединение, либо такое
соединение, способ синтеза которого известен.
Это положение поясняют приведенные ниже примеры.
Рассмотрим 3-гидрокси-2-метилпентаналь (3) -
продукт альдольной конденсации пропаналя:
У продукта конденсации молекулярная сложность
выше, чем у пропаналя: в молекуле (3) больше атомов,
углеродный скелет разветвлен, присутствуют два
стереоцентра (асимметрических атома).
Если мы зададимся целью спланировать синтез
соединения (3), мы мысленно проводим реакцию,
обратную реакции синтеза. При этом мы расчленим
молекулу (3) (назовем ее ТМ1) по центральной связи
С-С:
Мысленно проводимые реакции, обратные
реакциям синтеза, называются трансформами (Tf).
Цель трансформа - уменьшение молекулярной
сложности.Трансформ имеет двойное название: по
реакции синтеза (в случае ТМ1 - Tf
альдольной конденсации) и по направлению
анализа, или характеру трансформа (в
случае ТМ1 - расчленение, D - от англ. disconnection).
Для того чтобы отличить трансформ от реальной
реакции, используют двойную стрелку:
"  "
Аналогично можно анализировать соединение ТМ2:
Анализ
В случае ТМ2 нам встретились два трансформа: Tf
гидрирования, или FGA (Functional Group Addition) и Tf
Дильса-Альдера, или D (расчленение).
Такой анализ в направлении "назад",
начиная с целевой молекулы, и называется ретросинтетическим
анализом. Мы шаг за шагом изменяем ТМ в
соответствии с известными нам реакциями, пока не
придем к доступному соединению. На каждом шаге
следует проверять, существует ли реальная
реакция (в направлении синтеза),
соответствующая данному трансформу.
После того, как проведен анализ, можно написать
схему синтеза.
Синтез
Наиболее часто в анализе встречаются следующие
типы трансформов:
1.Расчленение, D: расчленение цепи, CHD
(chain disconnection); расчленение цикла, RGD (ring disconnection);
отщепление функциональной группы, FGD (functional
group disconnection); отщепление ответвления, APD (appendage
disconnection).
2.Cочленение, R (reconnection): сочленение,
например, вцикл, RR (ring reconnection).
3.Введение функциональной группы, FGA
(functional group addition).
4.Замена одной функциональной группы на
другую, FGI (functional group interconvertion).
5.Перегруппировка, Rt (rearrangement).
Таким образом, в процессе ретросинтетического
анализа молекула ТМ превращается в свой
синтетический предшественник с помощью
трансформа. Этот предшественник, в свою очередь,
становится предметом анализа и так далее - до
получения доступного исходного соединения. Эта
процедура может повторяться многократно, пока не
будет достигнут желаемый результат (доступное
соединение). Так, даже для анализа не очень
сложного соединения ТМ3 приходится применить 6
трансформов.
Анализ
Синтез [5]
Поскольку к одному и тому же соединению можно
прийти различными синтетическими путями, в общем
случае анализ данной ТМ разветвляется. Допустим,
первое расчленение ТМ может быть проведено пятью
различными способами:
Полученные пять вариантов разбиения молекулы
анализируется далее. При этом общее число
"ветвей" анализа возрастает. Эта процедура
на каждой из ветвей повторяется до тех пор, пока
не получится известное исходное соединение.
Часть ветвей приходится отбросить, т.к. их
продолжение приводит к усложнению синтеза. В
результате получается "дерево синтетических
интермедиатов" или "дерево синтеза" [2]:
Следует уточнить понятие "расчленение"
(disconnection), столь широко используемое в
ретросинтетическом анализе. Термин "расчленение"
означает мысленно проводимый разрыв связей,
дающий последовательно более простые
молекулы-предшественники, но всегда таким путем,
чтобы эти связи могли быть вновь созданы
известными или разумными химическими реакциями.
Существует два подхода к планированию синтеза:
1. Синтез данной ТМ из известного, заданного
соединения (задача 1).
2. Синтез данной ТМ при неопределенности
исходного соединения (задача 2).
Химик-синтетик, как правило, решает задачу (2),
это и есть цель ретросинтетического анализа.
Однако основные принципы легче понять на примере
решения задачи (1).
Допустим, нам предстоит спланировать синтез
ТМ4, исходя из 2-метилпропена (пример заимствован из
монографии М. Смита [6])
В ТМ4 мы находим структурный фрагмент
2-метилпропена в двух местах (выделенные связи): 1
и 2. В соответствии с этим проведем расчленение
связей С-С двумя путями:
Мы уменьшили молекулярную сложность, проведя
расчленения: каждый из полученных фрагментов
(4)-(7) проще, чем ТМ4. Однако эта процедура мало что
дала сама по себе, т.к. пока мы не видим реальных
реагентов, которые соответствуют полученным
"осколкам" молекулы. Теперь примем два
допущения:
1. Связь, которую мы разрываем, должна
создаваться малой последовательностью реакций,
а лучше - одной реакцией.
2. Разорванные нами связи должны создаваться
реакциями, включающими ионные интермедиаты
(в редких случаях - рекомбинацией радикальных
частиц).
В соответствии с этим припишем заряды продуктам
расчленений (4)-(7). Для (4) и (5) возможны два
варианта:
Полученные при этом частицы (4d), (5a), (4a) и (5d)
называются синтонами.
Идеализированный фрагмент (катион, анион,
радикал, карбен), возникающий в результате
трансформа расчленение (D), называется синтоном.
Синтон может быть реальным участником реакции,
а может быть виртуальной частицей, не
образующейся в ходе синтеза (некоторые химики под
синтоном понимают какой-либо полезный для
синтеза реагент, что неверно).
Одна из задач ретросинтетического анализа -
найти реальные реагенты, соответствующие
синтонам.
Так, полученным нами синтонам соответствуют
следующие реагенты:
При другом разбиении ТМ4 получаются следующие
синтоны:
Реагентами, соответствующими синтонам (6) и (7),
могут быть, например, такие:
Вариант А лучше исключить из рассмотрения,
поскольку взаимодействие магнийорганического
соединения с  -хлоркетоном
осложнится образованием эпоксида. Остальные
варианты (B-D) вполне реализуемы практически.
Скорее всего, оптимальным является путь (В) - он
включает в себя наименьшее число стадий.
Синтоны, в зависимости от их заряда,
подразделяют на а-синтоны (синтоны с акцепторным
атомом, имеющим положительный заряд), и d-синтоны
(синтоны с донорным атомом, заряженным
отрицательно). Аналогично, на атомы а- и d-типа
подразделяются атомы С в углеродной цепи,
имеющей на одном из концов акцепторную группу.
Если углеродная цепь представляет собой
полностью сопряженную систему, в ней наблюдается
альтернирование донорных и акцепторных атомов:
В настоящее время считают [7], что такое же
альтернирование акцепторных и донорных центров
имеется и в насыщенной углеродной цепи с
акцепторным атомом на конце:
Цепь атомов нумеруют, начиная с атома Х,
которому приписывают нулевой номер. Синтоны,
получающиеся при расчленении такой цепи, могут
получить заряды, соответствующие этой
"естественной" полярности, например:
или
В этом случае говорят о "естественных", или
"логичных" синтонах.
Если же заряды синтонов не соответствуют
"естественному" альтернированию донорных и
акцепторных атомов в углеродной цепи, говорят о синтонах
с обращенной полярностью [8], например:
В англоязычной литературе для таких (d1,
a2, d3) синтонов используют термин "umpoled
synthons" от немецкого "die Umpolung" -
обращение полярности.
Так, например, в рассмотренном выше анализе
ТМ4 синтоны 4a, 5d, 6d и 7a являются естественными
(логичными), а синтоны 4a, 5a, 6a и 7d - неестественными
(нелогичными).
Конечно, такое подразделение синтонов условно,
поскольку реально существуют реагенты,
соответствующие "неестественным" (umpoled)
синтонам [7-9]. Так, например, синтону 7d (ацил-анион)
соответствует литиевая соль дитиана:
Теперь можно сформулировать принципы
подхода к планированию синтеза из заданного
исходного соединения:
1.Определите положение остова исходного
соединения в ТМ.
2.Проведите расчленение связи, которая дает
максимальное упрощение структуры. Лучше
всего "малым укусом" (small bite) разбить
молекулу на два крупных "осколка".
3.Припишите продуктам расчленения заряды - при
этом получатся синтоны.
4.Найдите реагенты, соответствующие этим
синтонам.
5.Выберите наилучшую комбинацию синтонов с
учетом соответствующих им реагентов.
6.Повторите процедуру до тех пор, пока не найдете
способы построения всех интересующих Вас С-С
связей.
7.Обратите ретросинтетическую процедуру и
напишите схему синтеза.
Однако, в своей работе химик-синтетик
сталкивается с другой постановкой проблемы: как
правило, известна лишь структура молекулы
целевого соединения (ТМ). В этом случае задача
усложняется - в начале анализа не известно, к
каким исходным соединениям мы придем. Ясно лишь,
что эти исходные соединения должны быть
доступными.
В этом случае решение также можно найти с
помощью последовательных расчленений ТМ (disconnection
approach). Именно такой подход является наиболее
продуктивным. При этом очень важен правильный
выбор расчленений и соответствующих
трансформов.
В ходе анализа предпочтение следует
отдавать таким трансформам, которые дают
максимальное упрощение структуры молекулы. Этим
мощным упрощающим трансформам соответствуют
"мощные реакции" [2] синтеза. Ряд таких
реакций приведен в таблице 1.
Эти реакции называются мощными, поскольку они в
одну стадию приводят к значительному усложнению
молекулы. При этом может произойти циклизация,
либо существенная реорганизация молекулы.
Относительно мало реакционноспособные
функциональные группы могут превратиться в
высоко реакционноспособные. О подобных мощных
реакциях следует всегда помнить при
конструировании дерева синтеза.
|
