Конденсация Кневенагеля является особым случаем альдольно-кротоновой конденсации, когда используемые метиленовые компоненты имеют особенно большую кислотность. К таким соединениям относятся вещества, в которых метиленовая группа активирована двумя электроноакцепторными группами. Например, это имеет место в малоновой кислоте, в циануксусной кислоте и ее эфирах, в -дикетонах и других соединениях, общей формулы XCH₂Y (X,Y= COOR, COR, CN, NO₂, Ph, 4-NO₂-C₆H₄-).

Поскольку имеется возможность сопряжения двойной связи с -дикарбонильной системой, реакция всегда приводит к продуктам дегидратации, т.е. к соответствующим ненасыщенным соединениям.

С наиболее реакционноспособными из названных соединений (CNCH₂COOH, CNCH₂COOR, CNCH₂CN) хорошие выходы получаются при использовании в качестве карбонильной компоненты как альдегида, так и кетона. Менее реакционноспособные метиленовые компоненты дают хорошие результаты только с альдегидами.

Конденсация Кневенагеля проходит в присутствии каталитических количеств солей слабых оснований и слабых кислот таких как ацетат пиперидина или ацетат триэтиламмония. Реакция протекает по механизму, аналогичному альдольной конденсации: вначале депротонирование "кислой" -CH₂ группы (рК=5-11, обусловлено наличием двух электроноакцепторных групп) до карбаниона. Далее, этот анион выступая в качестве метиленовой компоненты конденсируется с альдегидом или кетоном, с образованием -гидроксисоединения. Полученный аддукт сначала депротонируется, что облегчается влиянием двух C=O групп, а затем теряет гидроксид-анион, превращаясь в ,- ненасыщенный продукт.

При конденсации с малоновой или циануксусной кислотами в пиридине продукт конденсации по Кневенагелю претерпевает термическое декарбоксилирование уже в растворе, образуя соответствующую монокарбоновую ,-непредельную кислоту.

Реакция Кневенагеля протекает в сравнительно мягких условиях при действии слабых оснований, благодаря чему практически отсутствуют побочные реакции (например, полимеризация конечного продукта).

Методика.

Константы исходных и получаемого соединений. Приведены формула, т.пл.^оС. т.кип.^оС. d₄²⁰.

CH₂(COOH)₂, C₆H₅CHO,-56.0, 179.0, 1.04 ;
C₅H₅N, -42.0, 116.0, 0.982 ;
С₅H₁₁N (пиперидин), -10.0, 106.0, 0.861 ;
(C₂H₅)₂O, -116.0, 34.5, 0.714 ;
C₂H₅OH, -117.0, 78.4, 0.791 ;
C₆H₅CH=CHCOOH, 135-136, 300.0.

Проведение синтеза.

Сложноэфирной конденсацией называют взаимодействие двух молекул сложного эфира, приводящее к образованию эфира b-кетокислоты.

Одна молекула эфира в этой реакции является так называемой карбонильной компонентой, другая - метиленовой компонентой. Сложные эфиры уступают по a-СH-кислотности альдегидам и кетонам приблизительно на 5-8 порядков и менее склонны к енолизации, по сравнению с карбонильными соединениями.

Однако сложные эфиры при действии сильных оснований ( алкоголяты спирта, амиды и гидриды щелочных металлов) образуют соответствующие еноляты.

Сложноэфирные конденсации, которые проводятся в присутствии алкоголятов натрия или калия, называют конденсациями Кляйзена. Классическим примером сложноэфирной конденсации является синтез ацетоуксусного эфира (этилового эфира ацетоуксусной кислоты) из уксусноэтилового эфира.

Механизм конденсации может быть описан следующей схемой : в результате a-депротонирования этилацетата образуется мезомерный енолят-анион, который как нуклеофил реагирует с карбонильной группой другой молекулы исходного эфира, что соответствует общему поведению производных кислот по отношению к нуклеофильным реагентам. Далее происходит элиминирование этанола с образованием ацетоуксусного эфира, который под действием этилат-аниона превращается в анион, стабилизированный наличием двух карбонильных групп в молекуле. Этанол более слабая кислота (рК_а = 15), чем ацетоуксусный эфир (рК_а =10.5).

В синтезе используют эквивалентное количество основания, т.к. образующаяся соль ацетоуксусного эфира не может депротонировать исходный этилацетат.

Из приведеной схемы следует, что удаление спирта из реакционной смеси делает образование енолят-иона ацетоуксусного эфира необратимым и увеличит его выход,а, следовательно, и выход соответствующего эфира -кетокислоты, легко получаемого при подкислении реакционной смеси.

Препаративно сложноэфирную конденсацию проводят при добавлении натрия. При этом предполагается, что вначале натрий реагирует со следами этанола, присутствующими в исходном этилацетате с образованием каталитических количеств этилата натрия, являющегося конденсирующим агентом.

Металлический натрий вызывает побочную реакцию - ацилоиновую конденсацию двух молекул эфира. Ацилоины это вторичные -кетоспирты.

Кроме того в результате самоконденсации ацетоуксусного эфира в присутствии основания возможно побочное образование дегидроацетовой кислоты.

Следует отметить, что для получения енолята из сложного эфира удобнее всего использовать алкоголят того же спирта, который входит в состав сложного эфира, чтобы исключить реакцию переэтерификации.

В конденсацию Кляйзена в присутствии сильных оснований могут вступать различные СН-кислотные соединения (кетоны, нитрилы и т.д.):

Общий вид реакции :

Таким образом, конденсация Кляйзена представляет собой С-ацилирование СН-кислых соединений сложным эфиром и используется как способ образования углерод-углеродной связи.

Ацетоуксусный эфир как 1,3-дикарбонильное соединение проявляет кетоенольную таутомерию ( обратимое взаимопревращение карбонильной и енольной форм, связанное с миграцией протона).

При комнатной температуре ацетоуксусный эфир содержит около 8 % енола (Z-конфигурация) в равновесной смеси.

Енольная форма ацетоуксусного эфира, закрепленная внутримолекулярной водородной связью, малополярна, поскольку содержит лишь одну карбонильную группу. Различие в полярности обеих таутомерных форм ацетоуксусного эфира сказывается на его способности к енолизации в различных растворителях. В полярных растворителях повышается содержание кетонной формы, а в неполярных растворителях повышается содержание енола. Например, в этаноле содержится 10-13 % енола, а в гексане - 49%. В циклических 1,3-дикарбонильных соединениях, в которых невозможно образование внутримолекулярных водородных связей, наюлюдается обратное соотношение кето- и енольной форм. Например, в димедоне концентрация енола равна 95 %, а в циклогексане -2-14 %( в зависимости от концентрации раствора).

Ацетоуксусный эфир по кислотности сравним с фенолом, растворяется в разбавленных щелочах и со многими ионами металлов [ Cu(II), Be(II,III), Fe(II,III), Al(II,III), Ni(II,III), Co(II,III)] образует внутрикомплексные соединения, называемые хелатами.

При действии на ацетоуксусный эфир двух молей сильного основания (например, диизопропиламида лития) образуется дианион, который алкилируется в -положение.

Моно- или дизамещенные ацетоуксусные эфиры способны к расщеплению, причем в зависимости от условий реакции можно получать различные продукты.

Кислотный гидролиз -замещенных ацетоуксусных эфиров и последующее их декарбоксилирование при нагревании может приводить, в зависимости от строения исходных соединений, к образованию различных кетонов. Эта реакция называется кетонным расщеплением.

Кислотное расщепление алкилированных ацетоуксусных эфиров (ретро-Кляйзеновская конденсация) с конц. щелочами или этилатом натрия в спирте при нагревании приводит к образованию гомологов уксусной кислоты.

Выходы карбоновых кислот при кислотном расщеплении алкилированных ацетоуксусных эфиров невысоки и для их получения чаще используют синтез с малоновым эфиром. В промышленности ацетоуксусный эфир получают алкоголизом дикетена.

Методика.

Константы исходных и синтезируемого соединений. Приведены формула. т.пл.^оС.т.кип.^оС,d₄²⁰.

(C₂H₅)₂O, -116.0, 34.5, 0.71 ;
CH₃COOC₂H₅, -84.0, 77.1, 0.90 ;
Na, 97.8, 882.9 ;
CH₃COCH₂COOC₂H₅, -44.0, 180;
C₂H₅OH,-, 78, 0.79.

Проведение синтеза.

В трехгорлой колбе (500 мл), снабженной механической мешалкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой диспергируют металлический натрий. Для этой цели из стеклянной палочки с кольцом на конце и двух скрепок изготавливают проволочную мешалку. В колбу помещают 100 мл сухого толуола и 6.9 г(0.3 г-атома ) натрия, нарезанного небольшими кусочками. Колбу нагревают на плитке до расплавления натрия. Нагрев снимают и включают мешалку (необходимо интенсивное перемешивание !), чтобы раздробить натрий. Затем колбу охлаждают до комнатной температуры, толуол осторожно декантируют с мелкодисперсного натрия. Натрий промывают абсолютным эфиром (2х20 мл), эфир декантируют. Из капельной воронки добавляют 10-15 мл свежеперегнанного над P₂O₅ уксусноэтилового эфира и нагревают до начала реакции (Выделение водорода ! Тяга! Отсутствие открытого огня !) Если реакция длого не начинается, добавляют 1-2 капли абс.этанола. После начала экзотермической реакции добавляют еще 85 мл этилацетата [всего 100 мл, 90 г (1.02 моля)]. Реакционную смесь после добавления всего этилацетата нагревают (электрическая плитка) до полного растворения натрия.

Обработка реакционной смеси.

После охлаждения до комнатной температуры осторожно при перемешивании прибавляют 100 мл 5 % раствора уксусной кислоты до полного растворения осадка. Органический слой отделяют, водный экстрагируют эфиром (3х25 мл). Обьединеннные эфирные вытяжки промывают 10 % раствором гидрокарбоната натрия и сушат сульфатом магния.

Выделение.

Эфир отгоняют при атмосферном давлении, остаток перегоняют в вакууме. Получают 27.3 г(70 %) ацетоуксусного эфира, т.кип. 67-68^оС(10 мм),n_D²⁰ 1.4198.

Для идентификации ацетоуксусного эфира деляют пробу с водным раствором FeCl₃ (малиновое окрашивание).

11.Очистка растворителей и реактивов.

Приводятся краткие указания по очистке и абсолютированию наиболее часто употребляемых растворителей и реагентов.

Нагревают с обратным холодильником над P₂O₅ (10 г/л ) в течение 2-х часов для удаления воды и перегоняют. Т.кип. 55-56^оС,n_D²⁰ 1.3591.

Ацетонитрил.

Для удаления воды нагревают с обратным холодильником над P₂O₅ (20 г /л) в течение 4-х часов и прегоняют с дефлегматором, длиной 30 см. Т.кип. 80-81^оС,n_D²⁰ 1.3441. Перегнанный ацетонитрил хранят над молекулярными ситами (3А).

Для очистки от бензойной кислоты (автоокисление бензальдегида) встряхивают с 10 % раствором гидрокарбоната натрия, промывают водой ( если плохо отделяется от воды добавляют немного эфира) ии сушат сульфатом натрия. Перегоняют в вакууме, т.кип. 64-65^оС(12мм), n_D²⁰ 1.5448.

Бромбензол.

Очищают перегонкой в вакууме с высоким (20 см) дефлегматором, т.кип. 48-49^оС(15 мм), n_D²⁰ 1.5625.

Продажный продукт нагревают 8 часов с обратным холодильником над хлоридом кальция (10 г/л) и затем перегоняют в вакууме с эффективным дефлегматором (~30 см ). Т.кип. 54-55^оС(20 мм), n_D²⁰ 1.4269. Диметилформамид хранят в темноте.

Дихлорметан.

Для удаления воды нагревают с обратным холодильником над P₂O₅ (20 г/л) и перегоняют. Т.кип. 39-40^оС(760 мм), n_D²⁰ 1.4246.

Диэтиловый эфир.

Делают пробу на перекись и при ее наличии засыпают эфир твердым гидроксидом калия , выдерживают 2 дня и затем нагревают с обратным холодильником над металлическим натрием 2 часа, после чего перегоняют над натрием. Т.кип. 34-35^оС, n_D²⁰ 1.3527.

Смешивают 5 г магниевой стружки с 50 мл метанола, перемешивают и после начала энергичной реакции (образование алкоголята магния) добавляют 1 л метанола и нагревают с обратным холодильником 3 часа. Перегоняют при атмосферном давлении (тяга!). Т.кип. 63-64^оС(760 мм), n_D²⁰ 1.3286.

Продажный продукт нагревают с КОН (10 г/л) 3 часа с обратным холодильником и перегоняют при атмосферном давлении, используя высокий дефлегматор(20 см). Т.кип. 114-115^оС (760 мм),n_D²⁰ 1.5101.

Уксусный ангидрид.

Кипятят с безводным ацетатом натрия (20г/л) и прегоняют при атмосферном давлении. Т.кип. 139-140^оС,n_D²⁰ 1.3904.

Уксусная кислота.

Продажную уксусную кислоту оставляют на несколько часов в холодильнике до начала кристаллизации. Оставшуюся после кристаллизации жидкость осторожно сливают декантацией. Для удаления воды кипятят несколько часов с обратным холодильником с Р₂О₅ (10г/л) и перегоняют при атмосферном давлении.Т.кип. 117-118^оС(760 мм),т.пл. 16-17^оС.

Нагревают над CaCl₂ (20 г/л) c обратным холодильником 5 часов и перегоняют. Т.кип. 60-61^оС(760 мм), n_D²⁰ 1.4455.

Циклогексан.

Нагревают с обратным холодильником над металлическим натрием и перегоняют. Т.кип. 79-80^оС(760 мм),n_D²⁰ 1.4288.

Перегоняют над Р₂О₅ (10 г/л).Т.кип. 76-77^оС(760 мм),n_D²⁰ 1.3701.

Этанол (и высшие спирты).

В продажном (99 %) спирте растворяют натрий (10 г/л) и добавляют диэтиловый эфир фталевой кислоты (28г/л) и нагревают 2 часа с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой. Перегоняют при атмосферном давлении. Этанол,т.кип. 77-78^оС(760 мм),n_D²⁰ 1.3616. Высшие спирты перегоняют с эффективным дефлегматором. н-Пропанол,т.кип. 97-98^оС(760 мм), изо-пропанол,т.кип. 82-83^оС(760 мм), трет. бутанол,т.кип. 82-83^оС(760 мм).