Учебные материалы/ органическая химия
В.П.Дядченко "Введение в стереохимию"

VI.Молекулы с двумя асимметрическими атомами.
Диастереомеры.

Если в молекуле есть несколько асимметрических атомов, появляются     особенности в построении проекций Фишера, а также новый тип взаимоотношений между стереоизомерами, которого нет в случае молекул с одним
асимметрическим атомом.                                                                        

Рассмотрим принцип построения проекций Фишера для одного из стереоизомеров 2-бром-З-хлорбутана.

Запись в скобках   (2S,3S) означает, что атом углерода с номером 2 имеет   S-конфигурацию. То же относится к атому углерода с номером 3. Нумерация атсмов в молекуле производится в соответствии с правилами ИЮПАК для наименования органических соединений.   
Асимметрическими атомами в этой молекуле являются атомы углерода С(2) и С(3). Поскольку данная молекула может существовать в различных конформациях относительно центральной связи С-С, необходимо условиться, для какой конформации мы будем строить проекциюФишера. Следует запомнить, что  проекция Фишера строится только для заслоненной конформации, причем такой, в которой атомы С, составляющие углеродную цепочку молекулы, располагаются в одной плоскости.
Переведем изображенную выше молекулу в заслоненную конформацию и развернем ее таким образом, чтобы углеродная цепочка была расположена вертикально. Полученная при этом клиновидная проекция соответствует такому расположению молекулы, при котором все связи С-С находятся в плоскости чертежа:

Повернем всю молекулу на 90°относительно центральной связи С-С, не изменяя ее конформацию так, чтобы CН₃-группы ушли под плоскость чертежа. При этом атомы Br, CI и связанные с С(2) и С(3) атомы водорода окажутся над плоскостью чертежа. Спроектируем ориентированную таким образом молекулу на плоскость чертежа (атомы, находящиеся под плоскостью проектируем вверх; атомы, расположенные над плоскостью - вниз) аналогично тому, как мы делали это в случае молекулы с одним асимметрическим атомом:

В полученной таким образом проекции подразумевается, что лишь центральная связь С-С лежит в плоскости чертежа. Связи С(2)-CН₃ и C(3)-CН₃ направлены от нас. Связи атомов С(2) и С(3) с атомами Н, Вr   и CI направлены к нам. Атомы С(2) и С(3) подразумеваются в точках пересечения вертикальной и горизонтальных линий.  Естественно, что при пользовании полученной проекцией необходимо соблюдать изложенные выше правила (см.правила).
Для молекул о несколькими асимметрическими атомами число стереоизомеров равно в общэм случае 2ⁿ, где n - число асимметрических атомов. Следовательно, для 2-бром-З-хлорбутана должны существовать 2² - 4 стереоизомера. Изобразим их с помощью проекций Фишера.

Эти стереоизомеры можно подразделить на две группы: А и Б. Изомеры А (I и П) связаны операцией отражения в зеркальной плоскости - это энантиомеры (антиподы). То же самое относится к изомерам группы Б: Ш и IV - также энантиомеры.

Если же мы сравним любой из стереоизомеров группы А с любым стереоизомером группы Б, то обнаружим, что они не являются зеркальными антиподами.   

Таким образом, I и Ш - диастереомеры. Аналогично, диастереомерами являются по отношению друг к другу I и IV, II и III, II и IV.

Могут реализоваться случаи, когда число изомеров меньше предсказываемого формулой 2ⁿ. Такие случаи встречаются, когда окружение центров хиральности создается одним и тем же набором атомов (или групп атомов), например, в молекулах 2,3-дибромбутанов:

(*Молекулы V и VI хиральны, поскольку в них отсутствуют элементы симметрии группы  S_n. Однако, и в V и в VI есть простая поворотная ось симметрии С₂, проходящая через середину центральной связи С -С, перпендикулярная плоскости чертежа. На этом примере видно, что хиральные молекулы не обязательно асимметричны).

Нетрудно видеть, что проекции VII и VII^' изображают одно и то же соединение: эти проекции полностью совмещаются друг с другом при повороте на 180° в плоскости чертежа. В молекуле VII легко обнаруживается плоскость симметрии, перпендикулярная центральной С-С-связи и проходящая через ее середину. В данном случае в молекуле есть асимметричекие атомы, но в целом молекула ахиральна. Соединения, состоящие из таких молекул, называются мезо-формами. Мезо-форма не способна вращать плоскость поляризации света, то есть она оптически неактивна.

Согласно определению, любой из энантиомеров (V) и (VI) и мезо-форма являются по отношению друг и другу диастереомерами.              

Как известно, физические свойства энантиомеров идентичны (за исключением отношения к плоскополяризованному свету). Иначе обстоит дело с диастереомерами, поскольку они не являются зеркальными антиподами. Их физические свойства отличаются так же, как свойства структурных изомеров. Ниже это показано на примере винных кислот.

Винные кислоты
[]D20	+11,58о	-11,58о	0о
т.пл.,°С	170	170	192
растворимость в 100 г воды (18°)	139 г	139 г	125 Г

VII Относительная конфигурация. Эритро-трео-обозначения.

В отличие от понятия "абсолютная конфигурация", термин "относительная конфигурация" используется, по крайней мере, в двух аспектах. Так, под относительной конфигурацией понимается структура соединения, определенная по отношению к некоторой "ключевой" модели путем химических переходов. Таким путем в свое время была определена конфигурация асимметрических атомов в молекулах углеводов по отношению к глицериновому альдегиду. При этом рассуждали примерно так: "Если (+)-глицериновый альдегид имеет изображенную ниже конфигурацию, то связанный с ним химическими превращениями углевод имеет такую-то конфигурацию асимметрических атомов".

Позже, когда был разработан рентгенографический метод определения абсолютной конфигурации, было показано, что в данном случае догадка о том, что (+)-глцериновый альдегид имеет изображенную конфигурацию, верна. Следовательно, верно и отнесение конфигураций асимметрических атомов в углеводах.

Термин "относительная конфигурация" имеет и другое значение. Его используют при сравнении диастереомеров по различиям во взаимном расположении выбранных групп внутри каждого диастереомера. Именно в этом плане об относительной конфигурации говорится в номенклатурных правилах ИЮПАК по химии. Рассмотрим два способа обозначения относительной конфигурации (взаимного расположения групп внутри молекулы) диастереомеров с асимметрическими атомами [существуют диастереомеры без асимметрических атомов, например, цис-и транс-алкены (см. ниже, стр. 52)]   на примере стереоизомеров   2-бром-3-хлорбутана (1)-(1V).

В первом варианте используются конфигурационные дескрипторы эритро- и трео-. При этом сравнивают расположение одинаковых заместителей при двух асимметрических атомах в проекции Фишера. Стереоизомеры, в которых одинаковые заместители при асимметрических атомах углерода расположены по одну сторону от вертикальной линии, называют эритро-изомерами. Если такие группы находятся по разнне стороны от вертикальной линии, то говорят о трео-изомерах. В соединениях (I) -(IV) такими реперными -группами являются атомы водорода, и эти соединения получают следующие названия:

Отсюда видно, что обозначение относительной конфигурации у энантиомеров совпадает, а у диастереомеров - различается. Это важно, поскольку и в настоящее время установление абсолютной конфигурации энантиомеров - задача непростая. В то же время, различить диастереомеры достаточно легко, например, с помощью спектров ЯМР. При этом фраза "Из спектра следует, что в результате реакции получается эритро-2-бром-3-хлорбутан"     означает, что речь идет об одном из энантиомеров: (I) или (II) [либо о рацемате, состояшем из (I)и (П)] (о каком именно - неизвестно), но не о соединениях (Ш) или (IV). Аналогично, фраза   "Мы имеем дело с трео-2-бром-3-хлорбутаном"     означает, что имеются в виду соединения (Ш) и (IV), но не (I) или (П).
Запомнить эти обозначения можно, например, так. В эритро-изомере одинаковые заместители "смотрят" в одну сторону, как и  элементы буквы "а".  
 Приставки эритро- и трео- происходят от названий углеводов: треозы и эритрозы. В случае соединений с болтшим числом  асимметрических атомов применяют   другие стереохимические дескрипторы, такжне происходящие от названий  углеводов (рибо-, ликсо-,   глюко- и т.п.).

В другой варианте обозначения относительной конфигурации испольмуют символы R*  и    S*  При этом асимметрический атом, имеющий наименьший номер (в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК), независимо от его абсолютной конфигурации, получает дескриптор R*. В случае соединений (I) - (IV) - это атом углерода, связанный с бромом. Второму асимметрическому атому в данной молекуле также придается дескриптор R*, если обозначения абсолютной конфигурации обоих асимметрических атомов совпадают (оба R или оба S).Так следует поступить в случае молекул (Ш) и (IV). Если же абсолютная конфигурация асиммотрических атомов в молекуле имеет разное обозначение (молекулы I и II),  то второй асимметрический атом получает дескриптор  S*

абсолютная конфигурация	(2S,3R)	(2R,3S)	(2S,3S)	(2R,3R)
относительная конфигурация	(2R*,3S*)	(2R*,3S*)	(2R*,3R*)	(2R*,3R*)

Эта система обоэначения относительной конфигурации, по существу, эквивалентна в эритро-трео-системе обозначений: у энантиомеров обозначения совпадают, а у диастереомеров - различаются. Разумеется, если у асимметрических атомов нет одинаковых заместителей, то относительную конфигурацию можно обозначить только с помощью дескрипторов R* и S*

VIII  Методы Разделения энантиомеров.

Природные вещества, молекулы которых хиральны, являются индивидуальными энантиомерами. Если же хиральный центр возникает в процессе   химической реакции, проводимой в колбе или промышленном реакторе,получается рацемат, содержащий равные количества двух энантиомеров. При этом возникает проблема разделения энантиомеров с целью получения каждого из них в индивидуальном состоянии. Для этого используют специальные приемы, называемые методами расщепления рацематов.

Метод Пастера.

Л.Пастер в 1848 г. обнаружил, что из водных растворов натриево-аммониевой соли виноградной кислоты (рацемат (+)- и (-)-винных кислот) при определенных условиях выпадают кристаллы двух типов, отличающиеся друг от друга как предмет и его зеркальное отображение. Пастер разделил эти кристаллы с помощью микроскопа и пинцета и получил в чистом виде соли (+)-винной кислоты и (-)-винной кислоты. Такой метод расщепления рацематов, основанный на самопроизвольной кристаллизации энантиомеров в двух различных кристаллических модификациях, получил название "метод Пастера". Однако, этот метод удается применить далеко не всегда. В настоящее время известно около 300 пар энантиомеров, способных к такой "самопроизвольной кристаллизации" в виде кристаллов разной формы. Поэтому были разработаны другие методы, позволяющие разделять энантиомеры.

Расщепление через диастереомерные соли .

Этот метод требует наличия энантиомерно чистого "расщепляющего реагента". Он используется для расщепления рацематов аминов (тогда расщепляющим реагентом является оптически активная кислота) и для расщепления рацематов кислот, (тогда расщепляющим агентом является оптически активный амин).
В качестве оптически активных кислот чаще всего используют следующие соединения:

В качестве оптически активных аминов применяют:

Рассмотрим принцип данного метода на примере расцепления  рацемата  -фенилэтиламина, который легко получить из ацетофенона и формиата аммония. В качестве расщепляющего агента в  данном случае используют - природную  (+)-винную кислоту. Входящие в состав рацемата (+)-амин и (-)-амин являются энантиомерами. Все их обычные физические свойства, в том числе и растворимость, идентичны. При добавлении ( + )-винной кислоты  к рацемату образуются две соли: А и Б.

Соли А и Б уже не являются энантиомерами:   при отражении в зеркале молекулы  соли А мы увидели бы соль  [(-)1-амин • (-)кислота] , являющуюся энантиомером соли А и отличную от соли Б , поскольку в молекуле соли Б содержится  (+)- кислота. Следовательно, соли А и Б - это диастереомеры. Они отлтчаются друг от друга по физическим свойствам и, в частности, по растворимости. При подходящем подборе растворителя полученные диастереомерные соли А и Б можно разделить кристаллизацией.  Так, соль Б растворима в метаноле   гораздо хуже соли А. При перекристаллизации из метанола соль Б выпадает сразу почти чистой. Раствор же содержит в основном соль А.      

Полученные таким путем энантиомерно чистые амины можно затем использовать для разделения рацематов кислот.

Биохимический метод.

Этот метод основан на высокой избирательности работы ферментов. Ферменты, имеющиеся в живых организмах, способны катализировать превращения стереоизомера лишь с одной, вполне определенной конфигурацией хирального центра. Рассмотрим использование этого метода для разделения рацемата аминокислоты метионина. Вначале на рацемат действуют ацетилирующим реагентом (вводят ацетильную группу). При этом получают рацемат, состоящий из   N-ацетильных   производных    (+) и (-)-метинина. Затем ацетильные производные подвергают ферментативному гидролизу в присутствии фермента ацилазы.  Производное(+)- метионина гидролизуется в 1000 раз медленнее,  чем производное  (-) - метионина.

Таким образом, рацемат метионина превращается в смесь    N-ацетильного производного (+)-метионина и свободного (-)-метионина. Эту смесь легко разделить. Так, свободный метионин растворяется в воде и в разбавленных кислотах, в то время как N-ацетильное производное - не растворяется.
Помимо приведенных здесь методов разделения энантиомеров, в настоящее время в арсенале химков имеются и другие, о которых можно прочитать в специальной литературе.